Винсент Д'Онофрио родился 30 июня 1959 года в районе Бруклин в Нью-Йорке. Отец будущей кинозвезды Дженнаро Д’Онофрио работал дизайнером интерьеров. В семье Винсента было еще две старшие сестры – Антуанетта и Элизабет. Позже мать Винсента Филис рассталась с его отцом, и мальчика стал воспитывать отчим.
Винсент Д'Онофрио окончил высшую школу Hialeah-Miami Lakes, после которой он стал учиться в Университете Колорадо в Боулдере. В это же время он брал уроки актерского мастерства у Сони Мур в Нью-Йоркском американском театре Станиславского, а также в Актерской студии у Шэрон Чаттон. После этого в течение нескольких лет Винсент в целях заработка брался за любую работу, включая съемки в студенческих фильмах и даже был вышибалой в местных ночных клубах.
В 1983 году Винсент Д'Онофрио снялся в эпизодической роли в комедийном фильме «Первые сексуальные опыты», затем последовали роли в сериалах «Полиция Майами: Отдел нравов» (1984) и «Уравнитель» (1985-1989). В 1984 году актер был принят в труппу Нью-Йоркского американского театра Станиславского, где он вскоре стал одним из ведущих актеров Бродвея.
В 1987 году состоялась первая значительная роль Винсента Д'Онофрио в фильме Кубрика «Цельнометаллическая оболочка», для которой актер поправился на 31 кило. При этом ему повезло попасть на съемки в этой картине благодаря протекции Роберта Де Ниро. После этого Винсент снялся вместе с Джулией Робертс в двух картинах «Мистическая пицца» (1988) Доналда Петри и «Умереть молодым» (1991) Джоэла Шумахера, «Джон Ф. Кеннеди. Выстрелы в Далласе» (1991) Оливера Стоуна, «Игроке» (1992) Роберта Олтмена и «Странные дни» (1995) Кэтрин Бигелоу.
В фильме «Весь огромный мир» 1996 года Винсент Д'Онофрио исполнил главную роль писателя Роберта Говарда, создателя знаменитого Конана, а также работал над лентой как продюсер. За эту роль Д'Онофрио назвали на Международном кинофестивале в Сиэтле лучшим актером, а фильм был удостоен главной премии. В фантастической ленте «Люди в черном» Барри Зонненфельда, вышедшей в 1997 году, Д’Онофрио исполнил роль инопланетного злодея Жука.
В 1999 году Винсент Д'Онофрио принял участие в съемках триллера «Тринадцатый этаж» режиссера Йозефа Руснака, где исполнил роль Джейсона Уитни. В 2000 году актер снялся в комедии «Счастливые случаи» Брэда Андерсона и триллере «Клетка» вместе с Дженнифер Лопес. В период с 2001 по 2011 год Винсент Д'Онофрио снимался в одной из главных ролей в сериале «Закон и порядок». В 2013 году актер снялся в комедии «Обратно в задницу» и остросюжетном боевиках «План побега» и «Внутренний фронт»
В 2014 году ожидается выход трагикомедии Дэвида Добкина «Судья» с участием Д'Онофрио, а также Роберта Дауни-младшего, Билли Боба Торнтона и Лейтон Мистер.
Что касается личной жизни актера, то сейчас Винсент Д'Онофрио разведен. Ранее он был женат на Карин Ван Дер Донк, от которой у актера осталось двое детей.
