Во время учёбы Меликян начала снимать свои первые короткометражки: «Анданте», «Полетели», которые не раз были отмечены различными наградами на российских и международных фестивалях. Фильм «До востребования» получил главный приз в конкурсе ВГИКа, а также стал лучшей короткометражкой на Мельбурнском международном кинофестивале в 2001 году. В этом же году Анна стала членом Союза кинематографистов России.
Также в конце 90-х она начала ассистировать режиссёру Евгению Гинзбургу на различных музыкальных шоу. Её дипломная работа «Контрабас» обеспечила её грантом «Госкино», а также позволила пройти практику в немецких кинокомпаниях.
После окончания университета в 2002 году Анна стала сотрудничать с телевизионным каналом «ТВС». Она режиссировала программы «Точка опоры», «Путеводитель», «Посольский двор», «Дачники».
В 2004 году Меликян представила публике свой первый полнометражный фильм «Марс», где роли главных героев исполнили Гоша Куценко и Евгения Добровольская. Картина стала участником Берлинского кинофестиваля.
После появления её второго полнометражного фильма «Русалка», вышедшего в 2008 году, Анна получила признание не только российских зрителей, но и кинокритиков всего мира. Лента была отмечена огромным количеством наград: на международных кинофестивалях в Берлине, Ереване, Карловых Варах, на фестивалях «София» и «Сандэнс». А американский журнал «Variety» включил её в десятку самых перспективных режиссёров мира наряду с известным Тони Гилроем.
В 2011 году она выпустила ещё одну короткометражку «Про любовь» с Вильмой Кутавичюте в главной роли.
В 2014 году вышла комедия Меликян «Звезда», а в 2015-ом – полнометражный фильм «Про любовь» с Ренатой Литвиновой в главной роли. Этот проект принес режиссеру приз мэра российской столицы «За создание образа Москвы в киноискусстве».
В 2016 году на экраны вышел сериал Анны Меликян «Квартет». Главную роль в нем исполнила популярная актриса Александра Бортич. В 2019-ом году Меликян сняла Константина Хабенского в фильме «Фея», а в 2020-ом – в мелодраме «Трое». В том же году вышел ее сериал «Нежность», который сразу полюбился публике и стал широко обсуждаемым.
Помимо режиссёрской деятельности, Анна Меликян занимается также продюсированием молодых талантов. Она организовала компанию «Магнум», где создаются и продвигаются новые кинопроекты. Успешными работами, где она выступала в качестве продюсера, стали «Домовой» и «Семейка Ады».
Свою личную жизнь Анна предпочитает держать в секрете от публики, но известно, что она была замужем за известным продюсером Рубеном Дишдишяном, от которого родила дочь Александру. А в 2015-ом году появились слухи о ее отношениях с миллиардером Данилой Хачатуровым.
