Интерес к актерской профессии пришел к Блейк далеко не сразу. Как-то во время очередных летних каникул старший брат Эрик попросил своего агента подыскать сестре несколько предложений. Лайвли посетила несколько прослушиваний и быстро получила роль Бриджет Вриленд в приключенческой комедии Кена Кваписа «Джинсы-талисман», рассказывающей занимательную историю о четырех лучших подружках. Бюджет картины составил всего 25 миллионов долларов, тогда как в мировом прокате фильм собрал 42 миллиона. За эту работу Блейк была номинирована на премию Teen Choice Awards в категории «Лучшая женская роль». К слову сказать, фактически «Джинсы-талисман» не был ее дебютным фильмом. Еще в 1998 году одиннадцатилетняя Лайвли снялась в картине своего отца «Песочный человек», но сама она назвала эту работу эпизодической.
В 2006 году Блейк исполнила роль в молодежной комедии Стива Пинка «Нас приняли!», повествующей авантюрную историю о поступлении в институт, и в фильме ужасов Уильяма Дира «Саймон говорит», рассказывающую о том, как пятеро друзей решили провести каникулы на природе, но отдых прервало появление изощренного убийцы. Картина была встречена критиками крайне прохладно и положительных отзывов актрисе не принесла. Зато следующая роль в драме «Элвис и Анабелль» вполне реабилитировала начинающую актрису. Она воплотила на экране образ юной Анабэлль, которая страдала от булимии, но несмотря ни на что мечтала выиграть конкурс красоты. Для участия в картине Блейк значительно скинула вес. Позднее сама актриса призналась, что выполнение этой задачи далось ей с огромным трудом, так как еда всегда была любовью номер один в ее жизни. Многие критики сочли роль прорывом в творческой карьере Лайвли. В 2008 году она появилась в сиквеле джинсовой истории «Джинсы-талисман 2».
В 2009 году зрители встретили Блейк в одной из одиннадцати любовных историй, развернувшихся на фоне большого и шумного Нью-Йорка в киноальманахе «Нью-Йорк, я люблю тебя». Затем Лайвли исполнила роль юной Пиппы Ли в мелодраме Ребекки Миллер «Частная жизнь Пиппы Ли», основанной на одноименном романе режиссера. Повзрослевшую героиню Пиппы сыграла Робин Райт Пенн. Продюсером картины выступил Бред Питт, а в актерский состав также вошли Киану Ривз, Джулиана Мур, Вайнона Райдер и Моника Беллуччи. Премьера ленты прошла на Берлинском кинофестивале.
В следующем году Лайвли была задействована в криминальной драме Бэна Аффлека «Город воров». Фильм стал второй полнометражной работой режиссера и был снят по мотивам романа Чака Хогана. Он представил актрису в амплуа отличном от предыдущих работ. Девушка создала достоверный образ наркоманки, тщетно ищущей путь к новой жизни. Аффлек очень тщательно подошел к подбору актеров, но после просмотра «Частной жизни» принял окончательное решение о назначении Блейк. Параллельно со съемками в полнометражных картинах, Лайвли продолжала участие в проекте, принесшем ей самую большую популярность. Начиная с 2007 года она исполняла роль Серены ван дер Вудсен в телевизионной молодежной драме «Сплетница». За эту работу актриса была удостоена двух Премий Teen Choice Awards.
В 2011 году Блейк сыграла главную женскую роль в экранизации комиксов о супергерое «Зеленый Фонарь» и в комедийной драме «Провинциалка». 2012 год принес актрисе работу в картине Оливера Стоуна «Особо опасны». К этому моменту Лайвли рассталась с Леонардо Ди Каприо и вышла замуж за канадского актера Райана Рейнольдса.
