Апатоу родился в Сиоссете, штат Нью-Йорк. Он рано начал карьеру профессионального комика. После участия в шоу «Young Comedians Special» НВО, Апатоу периодически переставал выступать и писал сценарии. Он сочинял для Розанны и Джима Керри, прежде чем стал соавтором и исполнительным продюсером «Шоу Бена Стиллера», которое принесло ему премию «Эмми» за выдающиеся личные достижения в создании сценариев для развлекательных и музыкальных программ. Вслед за этим, в 1993 году, Апатоу начал работать в «Шоу Ларри Сандерса» как сценарист и консультирующий продюсер, а позже стал исполнительным сопродюсером и режиссером серии последнего сезона.
Апатоу был исполнительным продюсером известного сериала «Чудики и чокнутые», получившего награды и высокую оценку критики. Впервые сериал шел на телеэкранах в 1999-2000 гг. Он также являлся сценаристом и режиссером нескольких серий. Апатоу стал консультирующим продюсером анимационного сериала «Кинокритик», а также исполнительным продюсером и автором сериала «Необъявленный».
Режиссерским дебютом Апатоу стала популярная комедия «Сорокалетний девственник», сценарий к которому он написал в соавторстве со Стивом Кареллом для Universal. Картина стала самой кассовой в первый уикенд и заработала более 175 миллионов долларов в мировом прокате. Комедия завоевала много наград и номинаций и была названа AFI среди наиболее выдающихся фильмов года. Она получила награду Critics’ Choice Awards как лучшая комедия, номинацию Гильдии сценаристов Америки за лучший оригинальный сценарий и четыре номинации MTV Movie Award, одна из которых досталась Кареллу за лучшее комедийное исполнение роли.
В 2007 году Апатоу снял комедию «Немножко беременна» для Universal, став также автором сценария и продюсером. Картина заработала в международном прокате более 200 миллионов долларов, была названа AFI одним из наиболее выдающихся фильмов года и номинирована на премию Гильдии сценаристов Америки за лучший оригинальный сценарий. Затем Апатоу выступил продюсером комедии «SuperПерцы» с Джоной Хиллом и Майклом Сера для Sony Pictures.
В 2008 году Апатоу принял участие в трех успешных проектах. На экраны вышел фильм Universal «В пролете» режиссера Николаса Столлера по сценарию Джейсона Сигела. Продюсерами стали Апатоу и Шона Робертсон. В этой романтической комедии снимались Сигел, Джона Хилл, Мила Кунис и Расселл Брэнд. Затем Апатоу продюсировал картину «Ананасовый экспресс: Сижу, курю» Sony Pictures по сценарию Сета Рогена и Ивэна Голдберга (автор истории — Апатоу). Фильм с участием Рогена, Джеймса Франко и Дэнни МакБрайда стал самым кассовым в первый уикенд. Среди других проектов Апатоу, вышедших на экраны в 2008 году, — лента «Не шутите с Zоханом!» по сценарию Апатоу, Адама Сэндлера и Роберта Шмигеля.
В 2009 г. Апатоу стал автором сценария, режиссером и продюсером картины Universal «Приколисты» с Адамом Сэндлером, Сетом Рогеном и Лесли Манн. В 2010 г. он выступил продюсером комедии Universal «Побег из Вегаса» с Расселлом Брэндом и Джоной Хиллом в главных ролях.
Апатоу являлся продюсером картин «Кабельщик», «Телеведущий» и «Начало времен»; исполнительным продюсером «Бей и кричи»; соавтором сценария фильма «Аферисты Дик и Джейн»; продюсером и соавтором сценария ленты «Взлеты и падения: История Дьюи Кокса», которая номинировалась на два «Золотых глобуса» за лучшую оригинальную песню и за лучшую мужскую роль (Джон Си Райли).
