Первыми кинематографическими работами стали короткометражные фильмы, снятые на 8-ми миллиметровую камеру. Стоимость их производства не выходила за пределы пятидесяти долларов. Художественные наклонности Ван Сента привели его в Rhode Island School of Design. Наряду с Гасом в школе обучались Дэвид Бирн и несколько других ребят, которые впоследствии организовали музыкальную группу Talking Heads. Плюс ко всему Ван Сент увлекся творчеством режиссеров-авангардистов и полностью переключился на кинематограф. После некоторого времени, проведенного в Европе, в 1976 году Гас переехал в Лос-Анджелес. Первое время он работал в качестве ассистента режиссера Кена Шапиро. Совместно они разработали несколько творческих идей, но ни одна из них не была воплощена в жизнь.
В 1981 году Ван Сент создал свою первую полноценную картину «Алиса в Голливуде». Лента о начинающей молоденькой актрисе, отправившейся в долину грез в поисках удачи, так и не увидела свет. Зато в это время режиссер начал пристально наблюдать за обитателями Голливудского бульвара. Это маргинальное сообщество, настолько контрастирующее с окружающей их процветающей средой, бесконечно увлекло Гаса. Начиная с 1985 года он начал работу над драмой «Дурная ночь», поставленной по автобиографической повести Уолта Кертиса. Фильм был создан на личные деньги начинающего режиссера, скопленные им за несколько лет работы в рекламном агентстве. Общая стоимость производства составила 23 тысячи долларов. Кинокритики с большим интересом приняли картину. «Дурная ночь» моментально получила премию как «лучший независимый фильм». Второй работой молодого мастера стала драма «Аптечный ковбой». Она повествовала о компании наркоманов, ездящих по городам и грабящих аптеки в поисках новой дозы. Лента обеспечила создателю первое международное признание и завоевала специальную премию Берлинского кинофестиваля. Через два года на экраны вышел новый шедевр Ван Сента, еще одна драма роуд-муви «Мой личный штат Айдахо». Главные роли исполнили молодые актеры Ривер Феникс и Киану Ривз. Также в картине можно увидеть Фли, одного из участников группы «Red Hot Chili Peppers», для которой Ван Сент параллельно снимал видео клипы. Сам режиссер также появился на экране в эпизодической роли портье в отеле. Фильм получил Приз ФИПРЕССИ на кинофестивале в Торонто, а Феникс был удостоен награды за лучшую мужскую роль на Венецианском кинофестивале.
После этого были запланированы съемки фильма об Энди Уорхоле, но планам не суждено было сбыться. Главная роль в проекте изначально предназначалась для Ривера Феникса, но в 1993 году 23-летний актер умер от передозировки наркотиками. Его памяти Гас посвятил свою следующую работу «Даже девушки-ковбои иногда грустят», в которой зажег новую звезду актрисы Умы Турман. В 1996 году на экраны вышла сатирическая чёрная комедия «Умереть во имя». Именно эта лента дала критикам возможность по достоинству оценить актерский талант Николь Кидман. Первым высокобюджетным и массовым проектом Ван Сента стала картина «Умница Уилл Хантинг», созданная по сценарию малоизвестных начинающих актеров Мэтта Деймона и Бена Аффлека. Они же исполнили основные роли в новой картине. Фильм имел оглушительный успех и был удостоен массы престижных кинонаград, включавших несколько премий «Оскар», «Золотой глобус» и награды за выдающийся режиссерский вклад. Все последующие работы также заслужили пристальное внимание и признание кинокритиков.
