В возрасте восьми лет Джон начал посещать театральную школу. К четырнадцати годам он умело вживался практически в любые роли и заработал репутацию актёра с блестящими способностями. В этом же возрасте мальчик устроился на местную радиостанцию, где зачитывал в эфире рекламные объявления.
В возрасте семнадцати лет Кьюсак получил первую серьёзную роль в кино. Дебют состоялся в картине 1983 года «Class» («Класс»). Уже через год вышла мелодрама «Sixteen Candles» («Шестнадцать свечей»), которая сделала Джона Кьюсака популярным актёром. Он стал кумиром американских подростков, соответственно, предложения от режиссёров посыпались как из рога изобилия.
Долгое время Джон оставался в тени своей сестры, известной актрисы Джоан Кьюсак. Но постепенно начал приобретать собственный актёрский «вес». Он сыграл в экранизации повести Стивена Кинга «Stand by Me» («Останься со мной»), мелодраме «Broadcast News» («Теленовости»), комедии «Tapeheads» («Катушка») и драме «Say Anything...» («Скажи что-нибудь»). В последней ему довелось «делить» съёмочную площадку со своей сестрой Джоан.
В ленте 1990 года «The Grifters» («Кидалы») Джон исполнил главную роль. Затем он сыграл в таких картинах, как «Roadside Prophets» («Дорожные небылицы»), «Shadows and Fog» («Тени и туман»), «Money for Nothing» («Бесплатные деньги») и других.
Только к 1997 году актёру удалось добиться признания и мировой известности. В тот год вышли три крупные картины с его участием: триллер «Grosse Pointe Blank» («Убийство в Гросс-Пойнте»), боевик «Con Air» («Воздушная тюрьма») и полнометражный мультфильм «Anastasia» («Анастасия»), в котором Джон озвучил одного из главных персонажей. Через год он сыграл в военном фильме Терренса Малика «The Thin Red Line» («Тонкая красная линия»), а в 1999 принял участие в независимом фильме Спайка Джонза «Being John Malkovich» («Быть Джоном Малковичем»).
Среди кинокартин двухтысячных с участием Джона Кьюсака можно отметить следующие: «Serendipity» («Интуиция»), «Identity» («Идентификация»), «Ice Harvest» («Ледяной урожай»), «1408» и один из самых кассовых фильмов начала века – «2012».