Карьера Престон как актрисы началась в 1980 году с роли в одном из эпизодов сериала «Hawaii Five-O» («Отдел 5-O»). Затем она снялась в многосерийном телевизионном фильме «CHiPs» («Калифорнийский дорожный патруль»), боевике Дж. Ли Томпсона «10 to Midnight» («За десять минут до полуночи») с Чарльзом Бронсоном и фантастике Чарльза Бэнда «Metalstorm: The Destruction of Jared-Syn» («Металлический шторм: Крах Джаред-Сина»). Также она появилась в легендарном хорроре Джона Карпентера «Christine» («Кристина»).
Затем Келли начали приглашать на более значимые роли. Она исполнила главные партии, в таких картинах восьмидесятых, как «Mischief» («Шалопай»), «Secret Admirer» («Тайный поклонник»), «SpaceCamp» («Пикник в космосе»), «Love at Stake» («Любовь в опасности»), «Spellbinder» («Служители дьявола») и «A Tiger's Tale» («Тигриная история»).
Но настоящая популярность пришла к актрисе после выхода комедии Айвена Райтмана «Twins» («Близнецы») с Дэнни ДеВито и Арнольдом Шварценеггером в главных ролях. Фильм имел невероятную популярность, собрав в мировом прокате $216 614 388 при бюджете всего в $15 000 000.
Успех «Близнецов» открыл для Келли дорогу в большое голливудское кино, теперь она могла выбирать фильмы любого жанра. Так она сыграла в триллере «Perfect Bride» («Прекрасная невеста»), мелодраме «Only You» («Только ты»), криминальной драме «Double Cross» («Двойное пересечение») и вестерне «Cheyenne Warrior» («Воин племени шайеннов»).
В 1995 году Келли Престон приняла участие в киноколлаборации двух главных хулиганов Голливуда – Квентина Тарантино и Роберта Родригеса. Картина получила название «From Dusk Till Dawn» («От заката до рассвета»).
За свою кинокарьеру Келли Престон сыграла немало колоритных ролей. Среди самых известных фильмов с участием актрисы стоит отметить следующие: «Sky High» («Высший пилотаж»), «Return to Sender» («Вернуть отправителю»), «Cat in the Hat» («Кот») и «View from the Top» («Вид сверху лучше»).
