Кристофер Мелони родился 2 апреля 1961 года в столице США, Вашингтоне. В Мелони течет итальянская, французская и канадская кровь.
Несмотря на ранний интерес к актерскому ремеслу, после школы Мелони поступает в Университет Колорадо изучать историю. Получает степень в 1983 году. Но любовь к театру и лицедейству все-таки побеждает, и вскоре Кристофер перебирается в Нью-Йорк учиться играть на сцене в легендарном театральном училище Neighborhood Playhouse.
Чтобы выжить в Нью-Йорке, молодой человек работает где только может: монтажником, барменом, вышибалой и инструктором по фитнесу. Как и все начинающие актеры, Мелони без устали обивает пороги студий и кастинговых агентств, как и многие другие, свой путь к славе он начинает со съемок в рекламе.
Вскоре приходят роли в ситкомах: «1st & Ten» (1984), «The Fanelly boys» (1990), а затем и в большом кино, причем практически сразу у выдающихся режиссеров: «Связь» братьев Вачовски (1996), «12 обезьян» (1995) и «Страх и ненависть в Лас-Вегасе» (1998) Терри Гилльяма, «Сбежавшая невеста» (1999). Несмотря на участие в таких громких фильмах, Кристофер все еще оставался в тени.
Перейти на новую ступень своей карьеры ему помогло телевидение. В 1998 году его приглашают в сериал «Тюрьма Оз». Это был один из первых многосерийных фильмов канала HBO, практически с которого и началась история успеха канала как одного из самых успешных производителей сериалов. Мелони играет в «Тюрьме Оз» заключенного преступника, социопата и психа Келлера, и эта роль принесла ему долгожданную любовь зрителей и внимание продюсеров.
В 1999 году Кристофера приглашают уже на главную роль в сериал «Закон и порядок: Специальный корпус», созданный после невероятного успеха сериала «Закон и порядок». Роль старшего детектива Эллиота Стейблера дарит актеру подлинную славу, а в 2006 году еще и номинацию на премию «Эмми» в категории Лучший актер драматического сериала. В 2011 году Мелони покидает проект.
Одновременно с работой на телевидении актер никогда не оставлял попыток покорить большой экран. Его лучшие работы в 2000-х: молодежная комедия «Гароль и Кумар уходят в отрыв» (2004) и ее сиквел «Гароль и Кумар уходят в отрыв: побег из Гуантанамо» (2008), драма «Ночи в Роданте» (2008), фильм ужасов «Носители» (2009).
Благодаря харизматичной внешности, таланту и упорству, Мелони стал узнаваемым и популярным актером, который уже имеет все основания выбирать фильмы для своего участия по своему вкусу. Названия его последних проектов говорят сами за себя: сериал «Настоящая кровь» (2012), «Человек из стали» (2013), «Город грехов 2» (2014).
Кристофер Мелони женат на художнике-постановщике Шерман Уильямс, пара воспитывает 2 детей.