Родился 22 ноября 1965 в столице Дании. В юности Мадс начал тяготеть к кино и какое-то время был занят в киноиндустрии, а в возрасте тридцати лет завершил обучение актерскому мастерству в театральной школе. Кроме того, длительное время Миккельсен профессионально занимался танцами. В начале картеры он играл в короткометражных фильмах «Кафе Гектор» (1996) и «Цветы заключенного» (1996), после чего получил весьма значимую роль в криминальной драме «Дилер» (1996) Затем снова последовала череда незначительных ролей и лишь спустя четыре года к актеру пришла первая известность благодаря криминальной комедии «Мерцающие огни» (2000) телесериалу «Спецподразделение» (2000). Постепенно имя Мадса стало все чаще появляться на страницах журналов, где он получил титул «Самого сексуального мужчины Дании».
Постепенно актер стал известен и за пределами родной Даннии. Это случилось благодаря датской мелодраме «Открытые сердца» (2002) и историческому боевику «Король Артур» (2004), где его партнерами по съемочной площадке стали Клайв Оуен и Кира Найтли. В том же году на экраны вышла лента «Дилер 2» (2004). В следующем году Мадс исполнил одну из главных ролей в черной комедии «Адамовы яблоки» (2005).
Актерская карьера Миккельсена стремительно развивалась, и после очередного успешного фильма «После свадьбы» (2006) ему досталась заметная роль в одном из фильмов бондианы - «Казино Рояль» (2006), что, несомненно, закрепило достигнутый успех. В последующие годы с участием Мадса на экраны вышло несколько заметных картин, таких, как «Коко Шанель и Игорь Стравинский» (2009), «Вальгалла: Сага о викинге» (2009), «Дверь» (2009), «Битва Титанов» (2010), «Мушкетеры» (2011) и «Королевский роман» (2012). Но наиболее триумфальной оказалась в 2012 году лента «Охота» (2012), за свою роль в которой Миккельсен был удостоен премии кинофестиваля в Каннах.
В 2013 году выходит телесериал «Ганнибал» (2013-2015), где Мадс исполняет роль Ганнибала Лектора, известного серийного убийцы-каннибала. Сериал имел огромный успех, а сам Мадс получил премию Сатурн в категории «Лучший телеактер сериала», а также две номинации. Параллельно он снялся в фильмах «Опасная иллюзия» (2013), «Михаэль Кольхаас» (2013), «Спасение» (2014), «Мужчины и куры» (2015).
В 2016 году актер отметился в двух крупнобюджетных блокбастерах: «Доктор Стрэндж» (2016) и «Изгой-один. Звёздные войны: Истории» (2016). В 2018 Мадс исполняет главную роль в драме «Затерянные во льдах» (2018) и небольшую роль в биографической драме «Ван Гог. На пороге вечности» (2018). В 2019 году он исполнил главную роль в неудачном боевике «Полярный» (2019).
В 2020 к актеру пришел неожиданный успех. Он исполнил главную роль в комедии «Еще по одной» (2020). За роль в данном фильме он получил награду от Европейской киноакадемии за лучшую мужскую роль.В данный момент ожидается появление актера в комедийном боевике «Рыцари справедливости» (2020), фантастике «Поступь хаоса» (2021) и в третьей части «Фантастических тварей и мест их обитания» (2021), где Мадс заменит Джонни Деппа.
О личной жизни актера известно лишь то, что с 2000 года он женат на Ханне Якобсен. У супругов есть двое детей.
