Родился 16 февраля 1974 года в Окленде, штат Калифорния, вырос в Хейварде. Его мать — священник, а отец – актер, появлялся в театральных постановках на Бродвее. Он был назван в честь одного из сыновей пророка Исайи в Библии. Воспитанный как христианин, он позже принял ислам, и сменил свою фамилию с Гилмор на Али. В 1996 году Али окончил Калифорнийский колледж святой Марии с учёной степенью в массовой информации.
В юности Махершала планировал стать баскетболистом, но передумал после того, как впервые сыграл в пьесе. Позже он присоединился к калифорнийскому театру имени Шекспира.
После ролей в сериалах «Карточный домик» и «Люк Кейдж», а также франшизе фильмов «Голодные игры», Махершала получил роль в независимой драме Барри Дженкиса «Лунный свет», роль в которой принесла ему многочисленные награды и номинации, включая «Выбор критиков» в категории «Лучший актёр второго плана» и номинацию на премию «Золотой глобус».
Также актер снялся в фильме «Скрытые фигуры», еще одном (помимо «Лунного света») претенденте на «Оскар» в 2017 году.
