На телеэкранах Микеле Плачидо впервые появился в 1972 году в картине «Парень» Альберто Негрина, и дебют был весьма успешным. В том же году начинающий актёр принял участие в съёмках комедии «Тереза-воровка» Карло Ди Пальмы. Своим первым работам в кино Плачидо не придавал особого значения, так как относился к ним лишь как к способу заработать. Всё изменилось после выхода на экраны киноленты «Народный роман» Марио Моничелли, в которой Микеле Плачидо исполнил роль Джованни. Этот фильм в одночасье принёс актёру национальную известность, и предложения о съёмках последовали одно за другим.
Полюбились зрителям такие картины с участием Плачидо, как «Семейные грехи», «Боже мой, как низко я пала», «Казотто», «Безумные постели», «Эрнесто». Кинематограф захватил актёра, он предпринимал попытки отойти от навязанного ему амплуа «милого шута». Вскоре ему это удалось: Микеле Плачидо сыграл «серьёзные» роли в таких лентах итальянских режиссёров, как «Процесс без предварительного следствия», «Триумфальный марш», «Прыжок в пустоту», «Анезье идёт на смерть», «Корлеоне».
В 80-м годам Плачидо стал достаточно популярным в Италии актёром. Однако настоящее международное признание пришло к нему после выхода на экраны сериала «Спрут» Дамиано Дамиани. Небывалый успех принесла Микеле Плачидо роль комиссара Коррадо Каттани. Актёр также снялся в русском боевике «Афганский излом», что прибавило ему популярности в России. В картине «Развлечение и его маленькие хлопоты» он сыграл адвоката Карло, в ленте американского производства «Война наркотиков. Кокаиновый картель» – полковника Роберто Чавеза, в фильме «Ламерика» – мошенника Фиоре. На редкость насыщенным стал для Микеле Плачидо 2007 год, когда ему удалось сняться в картинах «Последний покровитель», «Диск мира», «Италия-2061». Кроме того, в начале 90-х годов Плачидо обратился к режиссёрской деятельности. Его первой работой стала драма «Помидор», в последующие годы Микеле Плачидо снял ещё несколько фильмов, в которых выступал и как актёр, и как сценарист.
