Рэйчел МакАдамс исполнила главную роль в картине «Цыпочка» с Робом Шнайдером, но настоящее признание пришло к актрисе после того, как она приняла участие в съёмках фильма «Дрянные девчонки» в 2004 году. Появилась она и в канадском телесериале «Slings and Arrows», где сыграла главную роль в первом сезоне. Однако из-за возрастающей популярности Рэйчел МакАдамс прекратила съёмки и занялась более масштабными проектами. В 2004 году на экраны вышла экранизация романа Н. Спаркса «Дневник памяти», в которой актриса снялась вместе с Райаном Гослингом.
В 2005 году МакАдамс сыграла в киноленте «Незваные гости» вместе с Оуэном Уилсоном, а затем – в триллере «Ночной рейс». В этом же году появился фильм «Привет семье!», где актрисе посчастливилось оказаться на одной съёмочной площадке с такими известными артистами, как Клэр Дейнс, Сара Джессика Паркер, Дайан Китон, Люк Уилсон. Рэйчел МакАдамс пробовалась на роль Сью Шторм в картине «Фантастическая четвёрка», однако в итоге создатели фильма выбрали Джессику Альбу.
В 2006 году актриса решила отдохнуть немного от работы в кино и провести время с друзьями и семьёй. Впрочем, уже в 2007 году она приняла предложение о съёмках в драме «Супружество» с Патрицией Кларксон и Пирсом Броснаном, пробовалась на роли в картинах «Дьявол носит Prada», «Казино “Рояль”», «Миссия невыполнима 3». 2009 год стал весьма напряжённым для Рэйчел МакАдамс. Сначала она сыграла главную роль в триллере «Большая игра», в котором также снялись Бен Аффлек, Хелен Миррен, Рассел Кроу. Кроме того, большой успех имела кинолента «Жена путешественника во времени», которая вышла 14 августа 2009 года. В декабре того же года зрителям был представлен фильм «Шерлок Холмс» Гая Ричи с Рэйчел МакАдамс, а в 2010 году актриса приняла участие в съёмках комедии «Доброе утро».