Родился в 1976 году в Англии, но вырос в Австралии, где и закончил факультет актерского мастерства Национального института драматического искусства. Некоторое время он проработал каменщиком на стройке, а затем, как и большинство начинающих актеров, начал сниматься в сериалах: Blue Heelers (1994-2006), «Военно-юридическая служба» (1995-2005), «Водяные крысы» (1996-2001). В 2002 году Сэм получил эпизодические роли в голливудских проектах «Великий рейд», «Война Харта».
Путь Уортингтона к успеху был долгим и трудным. Его высмеивали за манеру не уходить со съемочной площадки и наблюдать за игрой «состоявшихся» звезд. Он – один из немногих современных актеров, который пришел в мир кинематографа буквально с улицы: в возрасте тридцати лет, отчаявшись, он продал все, что у него было, и пошел бродяжничать, пытаясь «на
йти себя». Надо сказать, это у него получилось – благодаря встрече с Джеймсом Кэмероном.
Жизнь Уортингтона могла бы измениться к лучшему в 2006 году, если бы он прошел кастинг в ленту «Казино Рояль», однако режиссер и кастинг-директор не увидели в нем того самого Джеймса Бонда. Актеру повезло год спустя, когда новатор Джеймс Кэмерон, меняющий мировой кинематограф каждой новой работой, одобрил Сэма на роль Джейка Салли в свой великолепный фильм «Аватар». Режиссер не оставил Уортингтона: помогал ему в дальнейшем и давал самые лучшие рекомендации для кастингов. Не без помощи создателя «Аватара» актер получил роль Маркуса Райта в картине «Терминатор: да придет спаситель». Затем его стали приглашать в успешные блокбастеры: например, он воплотил Персея в «Битве титанов» (2010).
Помимо сериалов, полнометражных фильмах и театра, Уортингтон озвучивает героев компьютерных игр: его голосами говорят персонажи «Call of Duty: black ops», кроме того, он является лицом промокампании третьей части игры.
Актер снимается не только в блокбастерах: он сыграл вместе с Кирой Найтли в романтическом фильме «Прошлой ночью в Нью-Йорке», за которым последовали триллеры «Расплата» и «Поля», номинированый на «Золотого льва» Венецианского фестиваля. Также Сэму довелось поработать с Хелен Миррен во время съемок фильма «Долг» про разведчиков Израиля. Как признался Уортингтон австралийским журналистам, на площадке он всегда прислушивается к советам более опытных актеров. Он также отметил, что для него очень важна поддержка коллег из Австралии. Неслучайно факультет, который он окончил, был первым шагом к успеху таких актеров, как Кейт Бланшетт и Мел Гибсон.
За 2011 год бывший бездомный «неудачник» заработал больше 5 миллионов долларов, но, как говорит Сэм, для него главное не деньги, а быть в гармонии с собой и со своей профессией. Скоро Уортингтон примет участие в продолжении «Аватара». Как известно, Джеймс Кэмерон готовит еще две части про синекожих жителей чужой планеты.
