В детстве Сисси Спейсек увлекалась игрой на гитаре и пением. В юношестве пыталась построить певческую карьеру, выступая в нью-йоркских кафе. Она озвучивала рекламные ролики, записывала песни и даже выпустила сингл.
Первый опыт в кино Сисси Спейсек получила, снявшись в фильме «Мусор», вышедшем в 1970 году и продюсером которого выступил сам Энди Уорхолл. Затем она поступила в актерскую школу Ли Страсберга, и вскоре ей досталась более значительная роль в драме 1972 года «Пустоши» режиссера Теренса Малика, где актриса составила компанию Мартину Шину.
Прорывом для Sissy Spacek стала экранизация романа Стивена Кинга «Кэрри», снятая режиссером Брайаном де Пальмой в 1976 году. За исполнение роли центрального персонажа, девочки-подростка Кэрри Уайт, актриса была впервые выдвинута на соискание премии «Оскар». Всего за свою карьеру Сисси Спейсек была номинирована на эту награду шесть раз.
Уже в 1980 году Сисси Спейсек стала обладательницей заветной золотой статуэтки, получив ее за исполнение роли известной кантри-певицы Лоретты Линн в биографической ленте «Дочь шахтера». Помимо этой, безусловно, одной из лучших ролей актрисы, следует отметить ее работу в таких картинах 80-х годов, как драма французского режиссера Коста-Гавраса «Пропавший без вести» с участием Джека Леммона, мелодрама Марка Райделла «Река» с Мелом Гибсоном в главной роли, а также комедия «Преступления сердца» режиссера Брюса Бересфорда.
Снизив темпы съемок в конце 80-х, Сисси Спэйсек, тем не менее, продолжала появляться в крупных проектах. С участием актрисы вышли драма «Долгая дорога домой», детектив Оливера Стоуна «Джон Ф. Кеннеди: Выстрелы в Далласе», триллер «Скорбь», драма Дэвида Линча «Простая история» и комедия «Взрыв из прошлого».
В 2001 году Сисси Спейсек стала обладательницей премии «Золотой глобус» за актерскую работу в психологической драме «В спальне».
