Шелтон Джексон Ли появился на свет 20 марта 1957 года в Атланте, штат Джорджия, в семье Жаклин Кэрролл, преподавателя искусства и афроамериканской литературы, и Уильяма Джеймса Эдварда Ли III, известного джазового музыканта и композитора. Также у Ли есть трое младших братьев и сестра - Жуа, Дэвид и Синке, которые часто появляются в его лентах. Кроме того, его двоюродный брат Малкольм Д. Ли также является режиссером и продюсером.
Прозвище «Спайк» он получил в раннем детстве от своей матери. Ли вместе с семьей перебрался в Бруклин, Нью-Йорк в начале шестидесятых годов. Спайк поступил в частный мужской колледж искусств Морхауз, в котором исторически учились только афроамериканцы, где снял свой первый студенческий фильм. Позже он также учился в университете Кларк в Атланте, а также в нью-йоркском университете искусств, где он получил степень магистра изящных искусств в кино и на телевидении.
Первой заметной работой Спайка как режиссера стала мелодрама «Ей это нужно позарез». За ней последовала работа над музыкальной комедией «Школьные годы чудесные», мелодрамой «Блюз о лучшей жизни», биографической драмой «Малкольм Икс», мелодрамой «Лихорадка джунглей», драмой «Круклин», криминальной драмой «Толкачи», комедией «Девушки № 6», исторической драмой «Садись в автобус», биографической комедией «Фрик», музыкальной комедией «Замороченные», драмой «Она ненавидит меня», музыкальной документальной лентой «Плохой 25», драмой «Лето в Ред Хук». Во многих своих картинах Ли выступает и в качестве актера.
Кроме того, Спайк владеет продюсерской компанией «40 Acres & A Mule Filmworks», название которой произошло от обещаний, произнесенных политиками перед освобождением рабов. Как продюсер Ли поработал над драмой «Взвод десантников», комедией «Шафер», криминальной драмой «Дела в Нью-Джерси», фильмом ужасов «Истории квартала», спортивной мелодрамой «Любовь и баскетбол», криминальным детективом «Столкновение в Нью-Йорке», комедией «Заборы», драмой «Отверженная», фильмом ужасов «Ты никто, пока тебя не убили», триллером «Олдбой».
Спайк живет в верхнем Ист-Сайде на Манхеттене вместе со своей женой, адвокатом Тоней Льюис, дочерью Сатчел и сыном Джексоном. Ли является поклонником американской бейсбольной команды «Нью-Йорк Янкиз», баскетбольной команды «Нью-Йорк Никс» и английской футбольной команды «Арсенал».
В июне 2003 года Ли выиграл судебное дело против телекомпании «Spike TV» в связи с тем, что использование его прозвища могло ввести в заблуждение зрителей, хотя он совершенно не связан с этим каналом.
Спайк близко дружит с Мартином Скорсезе и с Тьерри Анри, он обожает старые голливудские мюзиклы. Ли участвовал в записи песни «The Church» нью-йоркского хип-хоп трио «De La Soul».
