Родилась 19 сентября 1969 года в Ленинграде. История семьи Анастасии насчитывает несколько веков: предки актрисы родом из Мезеня (Архангельская область), прадед, Василий Васильевич, считался одним из самых богатых купцов города, его сын – известный хирург-онколог, академик АМН СССР. Родители Анастасии – также хирурги-онкологи. У актрисы есть два брата.
В детстве Мельникова мечтала стать балериной. В пятилетнем возрасте отец показал ее Нонне Ястребовой, приме Мариинского театра. Та сказала, что данные у девочки есть, однако нужно разворачивать кости таза. Родителям Анастасии не понравилась такая перспектива развития событий, поэтому о танцах ей пришлось забыть. После школы девушка поступила на актерский факультет ЛГИТМиКа, в мастерскую Игоря Владимирова. Получив диплом о высшем образовании, она вышла замуж за кинопродюсера Вячеслава Тельнова и сразу же отправилась в США на стажировку. Мельникова сыграла в нескольких спектаклях на Бродвее.
В 1993 году семья вернулась в Россию, и Анастасия устроилась на постоянную работу в театр имени Комиссаржевской. Муж не одобрял поведения Мельниковой, всячески настаивал на том, чтобы она бросила сцену и занималась домом. Поэтому в течение нескольких лет актриса все свободное время уделяла обустройству быта, периодически работала над диссертацией, посвященной особенностям мюзиклов в США.
В 1998 году супруги развелись, Мельникова приняла решение вернуться в профессию – и сразу стала известной. Она сыграла следователя Абдулову в только вышедшем на экраны сериале «Улицы разбитых фонарей». Изначально планировалось, что ее персонаж – эпизодический, однако Анастасия сумела доказать создателям ленты, что женская линия просто необходима. Так Абдулова стала очень важным членом коллектива знаменитых «питерских ментов».
Работа над сериалом продолжалась много лет, и Мельникова прославилась на всю страну. Ее «послужной список» насчитывает немало других, не менее интересных работ: Ирина Ивановна Елисеева в «Казусе Кукоцкого», каторжанка в многосерийном художественном фильме «Сонька Золотая Ручка». В 2003 году Анастасия блестяще воплотила Анастасию Епанчину в телепроекте «Идиот» с Евгением Мироновым в главной роли.
Анастасия Мельникова постоянно снимается в телевизионных шоу. В 2006 году она принимала участие в «Танцах со звездами», в 2007 году была ведущей программы «Лихие 90-е» на НТВ. Кроме того, она вела передачи «Частный визит Анастасии Мельниковой» и «Участок».
