После окончания учебы начинающий актер получал незначительные роли в различных сериалах. В 1989 году ему предложили сыграть доктора в популярной комедии «Высокий парень». Эта работа принесла ему первую популярность.
На театральной сцене первый большой успех пришел к Джейсону в 1993 году, когда он сыграл Луиса Айронсона в пьесе «Ангелы в Америке», которая была поставлена в Национальном театре. В 1996 году актер сыграл роль Бенито Муссолини в спектакле «1953».
Помимо этого, актер все чаще стал появляться на телеэкране, среди картин с его участием стоит отметить «Разведенный Джек», «Армагеддон», «Конец романа», «Солдат». Особой популярности Джейсон Айзекс добился благодаря картине «Патриот», где он сыграл роль жесткого полковника Тэвингтона. В 2000 году актер воплотил на сцене образ сержанта Симпсона в пьесе «Сила перемен». За Джейсоном закрепилась репутация актера, который специализируется только на исполнении отрицательных персонажей и всевозможных злодеев. Однако в 2001 году он предстал перед зрителем в неожиданной для него роли, сыграв трансвестита в драме «Сладкий ноябрь».
Джейсон Айзекс также снялся в образе капитана Стила в эпопее «Падение Черного ястреба», мошенника-неудачника Чарли Бека в комедии «Апассионата», в детской сказке «Питер Пэн» он сыграл капитана Крюка. Помимо этого, известного актера можно увидеть и в таких известных картинах, как «Гарри Поттер и тайная комната», «Говорящие с ветром», «Гарри Поттер и Кубок Огня», «Обитель зла», «Не брать живым», «Погоня».
