Будучи подростком, она посещала занятия известного Ли Страсберга. А свою первую роль она сыграла в девятилетнем возрасте. Ну а первая широкая известность пришла к ней после показа молодёжной картины «Быстрые перемены в школе Риджмонт Хай» («Fast Times at Ridgemont High»), где она играла одну из главных ролей.Первыми серьёзными киноработами стали работы в таких лентах, как «Майами блюз» («Miami Blues») и «Последний выход на Бруклин» («Last Exit to Brooklyn»).В девяностые она снималась в нескольких картинах ежегодно, большинство из них были удачными, в те годы на экран вышли: «Кайф» («Rush»), «Миссис Паркер и порочный круг» («Mrs. Parker and the Vicious Circle»), «Площадь Вашингтона» («Washington Square»), триллер «Одинокая белая женщина» («Single White Female»),«Экзистенция» («eXistenZ») и многие другие. Все эти работы принесли актрисе успех и признание ведущих американских кинокритиков.
В новом веке Дженнифер Джейсон Ли не прекратила сниматься – напротив, её послужной список пополнился такими замечательными ролями в кино, как Паулин – в «Тёмной стороне страсти» («In the Cut»), это была одна из первых её драматических работ, Стиви – в «Машинисте» («The Machinist»), Полин – в «Марго на свадьбе» («Margot at the Wedding»). Во всех этих картинах она снималась на одной съёмочной площадке с ведущими актёрами Голливуда.
Также в двухтысячные Дженнифер попробовала себя в качестве режиссёра и сценариста. Ею был поставлен фильм «Годовщина» («The Anniversary Party») а в 2010 она написала сценарий для ленты «Гринберг» («Greenberg»), являясь при этом одним из её продюсеров и актрисой.
В 2005 году Дженнифер Джейсон Ли стала женой Ноа Баумбаха, режиссёра. Но через пять лет совместной жизни они расстались.