Родилась 4 декабря 1964 года в Нью-Йорке, в семье учительницы английского языка и общественного адвоката. Супруги любили театр и часто водили дочь на спектакли. По окончании в 1982-м школы Томей поступила в Бостонский университет, через год перевелась в Нью-Йоркский университет, который вскоре тоже оставила: ей предложили роль в популярном сериале «Как вращается мир». Вскоре дебютантка появилась в эпизоде фильма «Парень из «Фламинго». Первый успех принес ей сериал «Другой мир», где Мариса начала играть в 1987-м. В 1991-м году с ее участием вышли ленты «Оскар» вместе с Сильвестром Сталлоне и «Зандали».
Широкая известность пришла к Томей в 1992-м году, после выхода на экраны картины «Мой кузен Винни», за которую она была удостоена премии «Оскар» в категории «Лучшая женская роль второго плана». Режиссеры приглашали талантливую актрису в разнообразные проекты, она снялась в фильмах «Равноденствие», «Дикое сердце», «Только ты», «Четыре комнаты». На съемках биографической драмы «Чаплин» у Марисы завязался роман с Робертом Дауни-младшим. Следует также отметить ленты «Отцепись от звезд», «Добро пожаловать в Сараево», «Чего хотят женщины», «Наблюдатель», «Флирт со зверем» и «Управление гневом». Игру Томей в фильме «В спальне» (2002) критики отметили номинациями на премии «Оскар» и «Золотой глобус». Затем свет увидели картины «Реальные кабаны», «Игры дьявола», «Игра по-крупному» и «Рестлер» (третья номинация на «Оскар»). Последние на сегодняшний момент работы Томей – «Линкольн для адвоката», «Эта дурацкая любовь» и «Мартовские иды».
Кроме кинематографа, актриса также успешно выступает на Бродвее.