Отец Руфуса – известный художник-аниматор, автор клипов легендарной ливерпульской четверки «The Beatles». Его не стало, когда мальчику исполнилось десять. В юношестве Руфус был ударником в нескольких рок-группах. В девятнадцать лет поступил в Лондонскую школу речи и драмы, где проучился три года.
Молодого и талантливого артиста открыла признанный мастер актерской профессии актриса Джуди Денч (известная по роли «М» в серии фильмов о Джеймсе Бонде). Благодаря Джуди Руфус Сьюэлл попал на сцену шетффильдского театра и сыграл в постановке «Making It Better». Дебютная роль принесла начинающему артисту премию «Making It Better».
Затем Руфус сыграл в бродвейском мюзикле «Translations», за роль в котором стал лауреатом премии «Broadway's Theatre World Award».
Дебютировал на киноэкранах в 1991 году в картине «Twenty-One» («Двадцать один год»). В 1993 году исполнил роль Тима в триллере Майкла Уиннера «Dirty Weekend» («Грязный уикенд»).
В 1994 году появился в телесериале «Middlemarch» («Ветер перемен»). Затем фильмография Руфуса пополнилась работами в таких картинах, как «A Man of No Importance» («Любовь без имени»), «Carrington» («Кэррингтон»), «Victory» («Победа»), «Hamlet» («Гамлет»), «Woodlanders» («На краю лесов») и «Dangerous Beauty» («Честная куртизанка»). В 1998 году Руфус Сьюэлл исполнил ведущую партию в фантастическом триллере Алекса Пройаса «Dark City» («Темный город»). Картина провалилась в прокате, но возымела культовый статус.
В 2000 году на экраны вышел крупнобюджетный хоррор Чака Рассела «Bless the Child» («Спаси и сохрани») с Ким Бесингер и Руфусом Сьюэллом в главных ролях.
Среди наиболее известных картин двухтысячных с участием артиста стоит отметить следующие: «A Knight's Tale» («История рыцаря»), «Legend of Zorro» («Легендо Зорро»), «Tristan and Isolde» («Тристан и Изольда»), «Illusionist» («Иллюзионист»), «Amazing Grace» («Удивительная легкость»), «Paris, je t'aime» («Париж, я люблю тебя») и «Holiday» («Отпуск по обмену»).