В возрасте двадцати одного года Том переехал в Лос-Анджелес и начал музыкальную карьеру. Ещё в начале творческого пути он встретил музыкального менеджера Херба Коэна, который предложил молодому артисту записать его песни. Так в 1973 году вышел первый альбом Уэйтса «Closing Time» («Заключение»). В его поддержку музыкант отправился в своё первое американское турне. По возвращении в Лос-Анжелес он приступил к записи второй пластинки «The Heart of Saturday Night» («Сердце субботнего вечера»). Альбом вышел в 1974 году и получил довольно высокие оценки музыкальных критиков.
Первым опытом написания саундтрека для Тома Уэйтса стала картина Сильвестра Сталлоне «Paradise Alley» («Адская кухня»). Фильм вышел на экраны в 1978 году и положил начало композиторской деятельности рок-музыканта. Среди наиболее известных фильмов, в которых использовалась музыка Тома, стоит отметить следующие: «Down by Law» («Вне закона») Джима Джармуша, «Twelve Monkeys» («12 обезьян») Терри Гиллиама и «Shrek 2» («Шрек 2») Эндрю Адамсона, Келли Эсбёри и Конрада Вернона.
Сольное музыкально творчество артиста к началу восьмидесятых годов претерпело серьёзные изменения. Среди самых популярных альбомов Тома Уэйтса восьмидесятых стоит отметить «Swordfishtrombones» («Рыбамечтромбоны») и «Rain Dogs» («Дождевые псы»). Отойдя от классической блюз и рок-музыки, Уэйтс пустился в эксперименты со звуком и голосом.
В 1992 году вышел 12 студийный альбом Тома «Bone Machine» («Костяная машина») за который артист стал лауреатом музыкальной премии «Грэмми» в номинации «Лучший альтернативный альбом». Ещё одну статуэтку «Грэмми» Уэйтс получил за пластинку 1999 года «Mule Variations».
В кино Уэйтс начал сниматься в 1978 году. Его первой работой стала роль Мамбла в фильме Сильвестра Сталлоне «Адская кухня». Из наиболее заметных киноролей Тома в кино особого внимания заслуживают следующие: Бенни – из «Rumble Fish» («Бойцовая рыбка»), Том – из «Coffee and Cigarettes» («Кофе и сигареты») и мистер Ник – из «Imaginarium of Doctor Parnassus» («Воображариум доктора Парнаса»).
